Гемохроматоз
— это заболевание, при котором организм накапливает избыточное количество железа. Постепенно микроэлемент откладывается в тканях и может нарушать работу внутренних органов.Различают две основные формы заболевания:
- первичный гемохроматоз обусловлен наследственными генетическими изменениями;
- вторичный гемохроматоз развивается вследствие других заболеваний или внешних факторов — например, некоторых видов анемии, многократных переливаний крови либо продолжительного приема препаратов и пищевых добавок с высоким содержанием железа.
В зависимости от поврежденного гена наследственный гемохроматоз подразделяют на четыре типа:
- 1-й тип — мутации в гене HFE;
- 2-й тип или ювенильный гемохроматоз, — изменения в генах HJV либо HAMP;
- 3-й тип — мутации в гене TFR2;
- 4-й тип — изменения в гене SLC40A1.
Наиболее распространенный наследственный гемохроматоз 1-го типа связан с мутациями гена HFE, расположенного на коротком плече 6-й хромосомы — в области 6p21.3. Этот ген кодирует белок HFE, участвующий в регуляции выработки гепсидина. Гепсидин, в свою очередь, контролирует обмен железа, взаимодействуя с ферропортином — белком, который обеспечивает выход железа из клеток в кровь.
Железо поступает в организм вместе с пищей, лекарственными средствами и биологически активными добавками, после чего всасывается преимущественно в тонком кишечнике. В норме организм усваивает около 1–2 мг железа в сутки. В крови микроэлемент связывается с транспортным белком трансферрином и доставляется к органам и тканям.
При мутациях HFE нарушается регуляция гепсидина, из-за чего всасывание железа в кишечнике становится чрезмерным. Излишки микроэлемента постепенно накапливаются в печени, сердце, поджелудочной железе, суставах, коже и других тканях. Такое накопление оказывает токсическое действие, провоцирует воспалительные и фиброзные изменения, а также ухудшает работу пораженных органов.
Проявления наследственного гемохроматоза неспецифичны. Заболевание может долго протекать незаметно и обнаруживаться только после развития выраженных органных нарушений. У мужчин клинические признаки чаще возникают в возрасте 40–60 лет, у женщин — преимущественно после менопаузы. Более позднее появление симптомов у женщин связывают с регулярной потерей железа во время менструаций и беременности.
Пациенты с наследственным гемохроматозом могут отмечать:
- постоянную усталость и общую слабость;
- снижение массы тела;
- боли в животе и суставах;
- потемнение кожи, иногда приобретающей бронзовый оттенок.
Без своевременного лечения перегрузка железом способна привести к фиброзу и циррозу печени, артриту, сахарному диабету, нарушениям сердечного ритма и сердечной недостаточности. Возможны также гормональные расстройства, снижение либидо и эректильная дисфункция.
Гемохроматоз, обусловленный мутациями HFE, обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития заболевания человек должен получить генетически измененную копию гена от каждого из родителей. Родители при этом нередко являются бессимптомными носителями одной мутации. Если оба родителя имеют по одной патологической копии одного и того же гена, вероятность рождения ребенка с соответствующим генотипом при каждой беременности составляет 25%.
При подтвержденном наследственном гемохроматозе пациенту может быть рекомендовано обследование родственников первой степени родства. Семейный скрининг помогает своевременно обнаружить мутации HFE и признаки перегрузки организма железом.
Молекулярно-генетическое исследование позволяет определить вариант H63D гена HFE — замену нуклеотида C на G в позиции 187 кодирующей последовательности, которая приводит к замене аминокислоты гистидина на аспарагиновую кислоту в положении 63 белка HFE. Результат анализа необходимо оценивать вместе с клиническими данными и показателями обмена железа, включая концентрацию ферритина и насыщение трансферрина. Выявление генетической предрасположенности помогает определить необходимость дальнейшего наблюдения, профилактики и лечения, направленных на предупреждение осложнений и сохранение качества жизни.
Клинико-лабораторные показатели обмена железа при гемохроматозе
При подозрении на гемохроматоз оценивают несколько показателей, характеризующих содержание, хранение и транспорт железа в организме.
Ферритин
Ферритин — внутриклеточный белок, основная функция которого заключается в накоплении железа в тканях. Небольшое количество ферритина присутствует в кровотоке, поэтому его концентрацию в сыворотке используют для ориентировочной оценки запасов железа.
При гемохроматозе уровень ферритина нередко повышается. Значения выше 300 мкг/л у мужчин и 200 мкг/л у женщин могут указывать на перегрузку железом, однако сами по себе не подтверждают диагноз. Концентрация ферритина также увеличивается при воспалительных процессах, заболеваниях печени, инфекциях, метаболическом синдроме и некоторых злокачественных новообразованиях.
Показатель используют не только при первичном обследовании, но и для оценки выраженности заболевания и контроля эффективности лечения, в частности лечебных кровопусканий. Уровень ферритина ниже 1000 нг/мл обычно ассоциируется с низкой вероятностью выраженного фиброза или цирроза печени, хотя окончательную оценку проводят с учетом других клинических и лабораторных данных.
Трансферрин
Трансферрин — белок плазмы, который связывает железо и переносит его к органам и тканям. При избыточном накоплении железа концентрация трансферрина может снижаться, тогда как степень его насыщения железом, напротив, возрастает.
Ферритин и трансферрин относятся к белкам острой фазы: ферритин обычно повышается при воспалении, а уровень трансферрина может уменьшаться. Поэтому изменения этих показателей не всегда обусловлены нарушением обмена железа. На результаты также влияют состояние печени, питание и активность воспалительного процесса.
Общая железосвязывающая способность сыворотки
Общая железосвязывающая способность сыворотки, или ОЖСС, показывает, какое максимальное количество железа способен связать присутствующий в крови трансферрин. Показатель напрямую зависит от концентрации этого транспортного белка и используется как дополнительный непрямой способ ее оценки.
При гемохроматозе уровень трансферрина и, соответственно, ОЖСС могут быть снижены.
Латентная железосвязывающая способность сыворотки
В нормальных условиях железом занята лишь часть связывающих участков трансферрина. Остальная часть белка остается свободной и сохраняет способность присоединять железо. Латентная железосвязывающая способность сыворотки, или ЛЖСС, отражает количество таких незанятых участков.
При перегрузке организма железом насыщение трансферрина увеличивается, а ЛЖСС снижается. Этот показатель используют в составе комплексного обследования вместе с концентрацией сывороточного железа, ферритина, трансферрина и коэффициентом насыщения трансферрина. Одним из наиболее ранних признаков наследственного гемохроматоза считается стойкое повышение насыщения трансферрина, часто выше 45%.
Клинико-лабораторные показатели функции печени
Поскольку печень является одним из основных органов, в которых накапливается избыточное железо, обследование при гемохроматозе обычно включает оценку ее функционального состояния.
Общий белок и альбумин
Общий белок — суммарный показатель содержания белковых соединений плазмы, к которым относятся альбумин и различные фракции глобулинов.
Альбумин поддерживает онкотическое давление крови и участвует в переносе билирубина, гормонов, жирных кислот, лекарственных веществ и других соединений. Основная часть альбумина синтезируется в печени. При выраженном нарушении ее синтетической функции концентрация альбумина, а иногда и общего белка, может снижаться.
АЛТ и АСТ
Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза — ферменты, участвующие в обмене аминокислот. Они содержатся не только в печени, но и в сердце, скелетной мускулатуре, почках, головном мозге и других тканях.
Повышение активности АЛТ и АСТ в крови может свидетельствовать о повреждении клеток печени. При этом АЛТ считается более специфичным печеночным показателем, тогда как увеличение АСТ возможно и при поражении мышц или сердца.
Билирубин
Билирубин — пигмент, который образуется преимущественно при разрушении гемоглобина. Общий билирубин складывается из непрямой, или несвязанной, и прямой, или связанной, фракций.
Печень участвует в преобразовании и выведении билирубина. При нарушении ее функций содержание пигмента в крови может повышаться.
Следует учитывать, что на ранних стадиях гемохроматоза показатели функции печени способны длительное время оставаться в референсных пределах. Нормальные значения АЛТ, АСТ, билирубина, альбумина и общего белка не позволяют полностью исключить перегрузку железом.
Дополнительное обследование
При выявлении лабораторных признаков избыточного накопления железа врач может назначить повторное исследование показателей обмена железа и молекулярно-генетический анализ. Необходимость инструментального обследования, магнитно-резонансной оценки содержания железа или биопсии печени определяется индивидуально. Биопсия требуется не всем пациентам и обычно рассматривается при подозрении на выраженный фиброз, цирроз либо другое заболевание печени.
Если наследственный гемохроматоз подтвержден, родственникам пациента первой степени родства рекомендуется пройти обследование. Оно может включать генетический анализ, определение ферритина и расчет насыщения трансферрина. Массовый генетический скрининг людей без симптомов и факторов риска обычно не проводится.
Пациентам с циррозом печени, развившимся на фоне гемохроматоза, может быть показано регулярное наблюдение для раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы. Программа такого контроля определяется врачом и, как правило, включает ультразвуковое исследование печени; определение альфа-фетопротеина может использоваться как дополнительный, но не самостоятельный метод.
Подготовка к исследованию
Особая подготовка обычно не требуется. Условия сдачи отдельных анализов необходимо уточнить в медицинской организации, поскольку на показатели обмена железа могут влиять прием пищи, лекарственных средств и препаратов железа.
При оформлении исследования следует сообщить медицинскому специалисту, если пациент:
- перенес трансплантацию костного мозга;
- проходил лечение с применением стволовых клеток;
- получал переливание крови в течение последних трех месяцев.
Референсный результат
В исследованном образце ДНК искомая мутация не выявлена.